Biacore助力神经退行性疾病小分子示踪剂的合理设计

神经退行性疾病多发于老年人，阿尔茨海默症和帕金森病是两种最为常见的老年神经退行性疾病，临床症状前者以认知障碍为主，后者以运动障碍为主。目前全球阿尔茨海默症 (AD) 患者至少达5,000万人，而中国的阿尔茨海默病患者已超1,000万人，位居世界首位。全球帕金森病 (PD) 患者至少达1,000万人，而中国的帕金森病患者已超300万人，超过全世界总数的四分之一，已成为“帕金森病第一大国”。

神经退行性疾病与大脑中淀粉样蛋白的病理性聚集密切相关。淀粉样蛋白聚集纤维被视为此类疾病的关键临床病理标志物，是疾病早期诊断和治疗的重要靶点，临床上亟需特异性靶向淀粉样蛋白纤维的小分子示踪剂。然而，由于蛋白病理性聚集体的折叠组装结构与天然构象的蛋白具有显著差别，相比于靶向蛋白天然构象小分子设计与研发的海量知识与成功案例，目前，对于小分子如何识别淀粉样病理聚集体的认识还是空白，极大的阻碍了特异性结合病理聚集体的化学小分子的研发。

2023年7月3日，中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪课题组与上海交通大学张江高等研究院超快科学中心李丹课题组合作于Nature子刊Nature Chemical Biology上发表了题为“Structural mechanism for specific binding of chemical compounds to amyloid fibrils”的研究论文，进一步聚焦“化学分子如何识别病理蛋白聚集体”这一蛋白相变聚集领域的核心科学问题，通过综合运用结构生物学、化学生物学、Biacore等研究方法，首次系统地揭示了小分子化合物与蛋白病理聚集体相互作用的基本原理。该工作既是对经典小分子和蛋白互作理论的重要扩充，又为神经退行性疾病小分子示踪剂的合理设计和优化提供了结构基础。

为了获得能够特异性结合蛋白病理聚集体的化合物，研究人员首先基于1280种已批准药物组成的化合物库，筛选了能够抑制淀粉样蛋白纤维 (α-syn fibrils) 与其已知配体——肝素 (heparin) 相互作用的候选化合物。结果发现，CCA和EB的IC50分别是4.76 μM和0.26 μM。

进一步，研究人员通过Biacore对新发现的蛋白病理聚集体 (α-syn preformed fibrils) 配体、临床前显像示踪剂以及经典淀粉样蛋白染料等9个不同结构的小分子进行验证。首先，他们将超声处理的蛋白病理聚集体 (α-syn preformed fibrils) 共价固定在CM5芯片上，以9个小分子作为流动相进行亲和力检测。结果显示，CCA、CR、EB、pFTAA与蛋白病理聚集体 (α-syn preformed fibrils) 的亲和力高达10-7 M级别。

这9个化合物有些是绿色的、有些是紫色的、有些是无色的，有些是水溶性的、有些是需要有机溶剂助溶的，Biacore无惧颜色、无惧有机溶剂，更广泛地检测更多样品类型。

综上，此项研究阐释了蛋白淀粉样聚集状态下独特的小分子配体结合模式，为基于结构开发能够特异识别蛋白聚集体的小分子示踪剂提供了重要的理论支持和技术平台。相关成果将为迫切的临床诊断和治疗需求带来希望。

Biacore作为唯一被中美日等多国药典收录的分子互作检测“金标准”，已广泛应用到基础科研与药物开发的多个领域。截至目前，借助Biacore累计发表的文章近60,000篇，超过100种的已上市药物的研发、申报、生产过程中也均有 Biacore的身影。同样期待越来越多疾病的示踪剂被发现，造福临床，造福人类。