AD新药再获批，是突破还是重复争议？

2023年1月6日，美国食品和药品管理局（FDA）通过加速审批途径批准渤健（Biogen）和卫材（Eisai）联合开发的Leqembi (lecanemab-irmb，BAN2401，仑卡奈单抗)，用于治疗阿尔茨海默症（AD）。Leqembi是第二款被批准用于治疗阿尔茨海默病的新药物，第一款是于2021年获批上市同样由渤健和卫材开发的Aduhelm（aducanumab，BIIB037，阿杜卡尼单抗）。曾经Aduhelm一度处于舆论的风口浪尖，而全新获批的Leqembi又是否能真正实现AD高效治疗呢？让Biacore带您在数据研究方面揭开疑惑。

阿尔茨海默症（AD）是一种不可逆转的、进行性的大脑疾病，根据《世界阿尔兹海默症报告2021》，全球有约5500万阿尔兹海默症患者，随着人口增加及老龄化程度提升，预计2030年将达到7800万。它会慢慢破坏记忆和思维能力，最终导致患者完全丧失生活自理能力。AD的病理现象十分复杂，相关发病机制尚不明确，目前还无法完全解释各种复杂病理现象出现的原因。虽然伴随着各类争议，目前主流观点仍认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。

现今，Aβ假说清除斑块成为了药物研发的首选方案，各大药企争相选择其作为靶点进行药物研发。20年来，首款获批的AD新药Aducanumab就是一种能够特异性靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，可以激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。21年获批的它伴随着临床的争议走过了两个年头，而今年获批的Lecanemab同样出自渤健与卫材，Lecanemab到底做出了怎样的改善？是否真的有更好的临床效果呢？

在2019年度阿尔兹海默症协会国际会议上，Lecanemab(BAN2401)的原研公司BioArctic AB，在题为“BAN2401 SHOWS STRONGER BINDING TO SOLUBLE AGGREGATED AMYLOID-BETA SPECIES THAN ADUCANUMAB”的报告中给出了解释，研究使用Biacore比较了两个抗体的Aβ靶点的结合情况，此次研究与之前不同点在于并不是聚焦于Aβ单体，而是近年大家都关注的真正AD关键靶点——可溶性聚集Aβ，即低聚物(<75 kDa)和原纤维(>75 kDa)。

研究结果显示，在同样环境下，BAN2401结合Aβ原纤维的亲和力(KD=0.3 nM)、是Aducanumab与Aβ原纤维的亲和力 (KD=15 nM)的50倍，这也证明了BAN2401可以更好地与关键靶点结合，更准确完成斑块清除。而Leqembi（Lecanemab，BAN2401）的临床试验结果同样显示，与安慰剂组相比，接受治疗的患者β淀粉样蛋白斑块出现显著的剂量和时间依赖性减少，接受批准剂量Lecanemab（10 mg/kg，每2周一次）的患者从基线至第79周的脑淀粉样蛋白斑块出现统计学显著减少，而安慰剂组β淀粉样蛋白斑块没有减少。它是全球首款临床证明服药1年半减缓27%记忆力和思维衰退的AD药物。曾经Aducanumab临床实验的失败可能正是因为抗体设计没有准确靶向正确位点，而Lecanemab更准确的靶向设计在临床上确实也呈现了更好的效果。随着在研究水平上更准确靶标Aβ原纤维的Lecanemab上市，希望其可以经受住考验，真正无争议地为AD患者排忧解难。

AD药物的研发前赴后继，除了渤健和卫材两款已被批准的药物，大量药企仍在研发途中，Roche已投入十年有余的Gantenerumab就是其中一大候选者。在其发表的“Gantenerumab: A Novel Human Anti-Aβ Antibody Demonstrates Sustained Cerebral Amyloid-β Binding and Elicits Cell-Mediated Removal of Human Amyloid-β”文章的研究中，Biacore进一步帮助在研究阶段，确定了该抗体和Aβ的几种不同形式的亲和力情况。

研究者筛选获得Gantenerumab后，使用 Biacore 3000，固定Aβ40单体于SA芯片，固定Aβ40原纤维以及Aβ40低聚物于CM5芯片，以不同浓度的Gantenerumab作为分析物进行亲和力动力学检测。结果显示Gantenerumab与Aβ原纤维、Aβ低聚物和Aβ单体的亲和力分别为0.6 nM、1.2 nM和17 nM。可见Gantenerumab对Aβ原纤维、Aβ低聚物的亲和力远高于对Aβ单体的亲和力，这样的设计同样使得该抗体可以有更好的靶标准确性，这也与渤健对Lecanemab的设计一致。由于Biacore的高兼容性，虽然Aβ的现在的单体及聚集物形式众多，但Biacore可以提供CM5/SA芯片等等不同耗材，满足各类实验需求。只要是互作相关实验，无论是抗体的筛选、设计或表征等，都可以清晰获得相关结果。

由于Biacore不仅可以检测亲和力，还可以进行动力学研究，所以实验同时还获得了结合速率与解离速率常数kd，Gantenerumab与Aβ原纤维的解离速率 (kd= 2.8 × 10-4 1/s)，以及与Aβ低聚物的解离速率相类似(kd= 4.9 × 10-4 1/s)，而单体Aβ则观察到较高的解离速率(kd= 1.2 × 10-2 1/s)，该结果显示该抗体的与原纤维与低聚物的解离速率更慢，证明其有更稳定的结合，也可以维持更稳定的靶点结合率，对于后续的斑块消除也可以起到持续性作用。迄今为止，Gantenerumab作为唯一获得皮下给药临床研究批准的Aβ抗体，也期待其后续的临床试验同样可以呈现更好的结果，尽快获得FDA的审批。

除了Roche之外，2022年阿尔兹海默症临床实验大会上，Alzinova AB 公司报告了其最新研究，“ALZ-201, A MONOCLONAL ANTIBODY THERAPY FOR SPECIFIC NEUTRALISATION OF TOXIC AMYLOID-Β IN ALZHEIMER’S DISEASE”，发布了其最新研究的单抗ALZ-201，研究中同样使用Biacore检测亲和力动力学。结果显示其针对Aβ低聚物具有较高的亲和力（KD=1.56nM），也具有较低的解离速率（kd=4.67×10-4 s-1），高亲和力低解离速率的ALZ-201，同样是十分值得期待的AD药物。

自阿尔兹海默症在1903年发现已有100多年，但迄今为止，AD的病因仍是疑云，Aβ56的事件为该学说的研究更添阴霾。在2003年美金刚等药物被批准后，二十多年来只批准了渤健卫材合作的两款单抗，也证明了AD药物的研发确实不易。而同样FDA的批准，让我们也看到了，在当下研究环境下，Aβ可能仍是相对能在临床看到效果的可用靶点，只是我们可以更聚焦于Aβ聚集物，来获得准确靶标的药物。

除了已上市药物，Roche与Alzinova的Aβ抗体也都在Biacore的助力下持续研究，国内的各大药企同样也争相在此赛道希望可以有所响应。Biacore作为唯一被中国、美国、日本药典收录的分子互作检测技术，已经广泛应用到AD药物的临床前开发环节。

Biacore 作为分子互作检测金标准，也可以广泛用于抗体、疫苗、多肽、小分子药物的研发、机理研究、免疫原性、质控放行等各环节，将继续为新药开发护航助力。期待AD机制的更进一步展开研究，希望已上市的药物可以真实发挥临床药效，摆脱阿尔兹海默症，还老年一份夕阳红！