打破惯性思维，重构亲和力与活性新关系

亲和力是表征抗体药物属性的关键指标之一。常规的抗体药物研发，从最初的筛选阶段就将获取高亲和力抗体作为首要目标。随着160多个抗体药物的成功上市，“高亲和力是优秀抗体的必备条件”成为业界的潜共识。但是，在激动型免疫调节性抗体领域，这一潜共识是否依然成立？

研究人员首先以CD40为靶点，探究亲和力对激动型免疫调节抗体活性的影响。选择处于临床试验阶段的ChiLob 7/4抗体，并设计了12个结合表位相同的突变体，随后使用Biacore检测得知，上述抗体与CD40的亲和力KD处于5.22到925 nM之间，并且ka、kd均不相同（图二）。

随后，研究人员以人CD40转基因小鼠系统为研究对象，通过检测CD23/CD86的水平评估B细胞的活化，并结合B细胞增殖情况综合考察抗体激动型活性，随后将激动型活性数据与亲和力数据作图，最终获得出乎意料的关系曲线：亲和力与激动型活性呈现两端低、中间高的“钟型”曲线关系。仔细观察，在诱导CD23/CD86表达方面，亲和力相对较弱的FW-16和CDR-Y102A/Y32A相较于野生型ChiLob 7/4，分别高约26倍和8倍；在B细胞增殖方面，亲和力相对较弱的抗体相较于野生型抗体，诱导的细胞增殖量高出2倍（图三）。