临床数据公布！解读in vivo TCE技术优势与最新进展

近年来，以mRNA-LNP为代表的新型体内T细胞衔接器（in vivo T-Cell Engager, TCE）技术正成为肿瘤免疫治疗领域的热点趋势。

TCE是一类什么样的技术，又为什么需要in vivo相关的技术路线的开发？今天我们就来聊一聊in vivo TCE的优势与发展。

T细胞衔接器（TCE）是一类特殊的免疫治疗药物，通过双抗分子将T淋巴细胞与靶细胞连接，从而强制在两种细胞之间形成免疫突触，激活T细胞直接杀伤靶细胞。

常见TCE设计包括串联单链抗体片段（BiTE）形式，即将两个单链抗体片段（scFv）通过肽链连接成约50 kDa的双特异性构体，如2014年获批上市的Blinatumomab就由抗CD19、抗CD3的两个scFv融合形成。此外还有全长IgG型的TCE（两个Fab双特异性结合肿瘤抗原和CD3）和融合Fc实现延长半衰期的构型等。

不论具体形式，TCE均以激活T细胞、特异性杀伤肿瘤细胞为机制，在血液系统恶性肿瘤中取得多项成功：过去十年已有十余款TCE药物获批上市，大多针对血液肿瘤抗原（如CD19、CD20、BCMA 等）。但传统TCE疗法也存在明显的短板：

半衰期短：

小型BiTE分子缺乏Fc片段或其他延长措施，在人体内代谢极快。例如Blinatumomab的血浆半衰期仅~2小时，需借助连续静脉泵24小时不间断输注，在住院环境下多疗程完成治疗。

实体瘤渗透与毒性：

TCE在实体瘤中疗效受限于药物分布和肿瘤浸润性。由于实体瘤组织致密的基质结构，血管渗透和 T 细胞浸润困难，需要高剂量持续给药才能在肿瘤局部维持有效浓度。

制备与成本：

作为复杂的大分子生物药，重组TCE的研发生产过程漫长而昂贵，需要细胞株表达和纯化分离，一旦需要改变分子结构意味着极高的技术和资金门槛。

因此，尽管TCE是免疫治疗的关键新兴手段（兼具抗体疗法的可调控性和T细胞治疗的强大效力），但传统“体外制备、体内给药”的TCE模式在药代动力学、安全性、肿瘤递送以及工艺成本等方面仍存在瓶颈。以mRNA/LNP为核心的“体内TCE”（in vivo TCE）技术被视为重要的创新方向，有望同时解决上述多个问题。

In vivo TCE的基本思路：不是直接输注TCE蛋白本身，而是递送编码TCE的基因药物（如mRNA）进入患者体内，通过患者自身细胞持续产生TCE，在特定组织持续表达并维持有效浓度。与传统重组蛋白双抗TCE和体外细胞疗法相比，它具有以下优势：

更持久且平稳的药物释放：

in vivo表达TCE时，血液中药物浓度曲线平缓，持续期长，无需持续滴注即可维持有效浓度。这与传统TCE半衰期短、浓度大起大落形成鲜明对比。

如图1所示，mRNA-LNP途径可实现TCE在体内逐步达到峰值浓度并缓慢消除的模式。持续的暴露被认为有助于更持久的抗肿瘤免疫效应。同时，由于瞬时峰值浓度较低，可降低细胞因子风暴及其他急性毒副作用的发生概率。

靶向递送与实体瘤浸润：

通过改造LNP载体的成分或表面配体，可实现器官或组织特异性的mRNA递送。例如剂泰科技的MTS105项目构建了肝富集LNP，将编码GPC3×CD3 TCE的mRNA选择性递送至肝脏肿瘤组织，从而在局部形成高浓度的TCE 暴露。这种“特洛伊木马式”的原位表达策略可有效克服肿瘤屏障，实现更好的实体瘤浸润，并降低全身脱靶风险。

可编程的剂量与功能控制：

体内TCE通过药物设计可实现可控的表达。例如mRNA设计中可引入可诱导表达的序列或组织特异启动子，辅助调控TCE合成速率与持续时间；或者利用组合式设计，将免疫共刺激功能模块编码进mRNA-TCE分子。相较之下，传统蛋白药物难以实现类似的精细调控。

安全性与免疫原性：

已有的研究表明，mRNA-LNP为基础的TCE未见显著抗药性抗体（ADA）或免疫中和问题，这可能得益于mRNA产物在体内呈瞬时表达且避免了反复高浓度给药。再者，通过分子构型优化（如去除Fc区段、调整亲和力等），可降低TCE对非病变组织T细胞或免疫细胞的过度激活，减少“on-target/off-tumor”效应。例如MTS105采用无Fc的双抗设计，研究显示这有助于防止T细胞过度激活和耗竭。

开发灵活性与成本优势：

mRNA药物的开发周期短（可数月内获得候选临床样品）且易于快速迭代优化。成熟的酶合成与LNP平台降低了生产门槛，可以更快速应对新靶点或新设计需求。反之，传统蛋白双抗的开发迭代需要大量资源投入和漫长时间，产品升级困难。这使体内TCE成为更具成本效益、更易于规模化的免疫治疗路线，有望提升患者可及性。

在过去两年（2024–2026年）中，in vivo TCE技术从概念验证迅速走向临床实践。表1列出了数个里程碑式事件，展示该领域取得的关键进展：

2024年5月-BNT142首次发布

BioNTech在Science Translational Medicine发表BNT142的临床前数据，展示其mRNA-LNP平台编码的CD3xClaudin6 TCE在体内表现出优异的抗肿瘤疗效。这标志着全球首批体内TCE候选物进入临床试验开发阶段。

2025年11月-Moderna首位患者给药

Moderna宣布mRNA-2808研究项目在多发性骨髓瘤中完成首例患者给药。mRNA-2808属于多特异性TCE，一次性编码三个识别不同骨髓瘤抗原的mRNA，为复发/难治性患者提供新的治疗策略。

2025年12月-肝靶向TCE登上Nature Comm.

剂泰科技（METiS TechBio）团队在Nature Communications发布MTS105项目临床前研究成果。MTS105采用肝靶向LNP递送编码GPC3xCD3双抗的mRNA，在小鼠，猴等模型实现肝癌的高效清除与长效免疫记忆。该项目已于2025年底启动首个人体临床试验。

2026年4月-ABO2203临床数据公布

艾博生物(Abogen)在AACR 2026公布ABO2203（CD3xCD19 mRNA-TCE）中国Ⅰ期试验的初步结果。9例复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中未出现剂量限制毒性，且最高剂量组肿瘤完全缓解率达到100%，初步验证了此类疗法的人体可行性和疗效信号。

上述重要进展表明，in vivo TCE技术正迅速从概念阶段向临床应用迈进。不仅欧美大型药企（如BioNTech、Moderna）已启动相关临床项目，中国创新企业也在这一前沿赛道上崭露头角：艾博生物的ABO2203初步结果证实了mRNA编码TCE的安全性和有效性，剂泰科技则在具有挑战性的实体瘤适应症上推动了全球首款in vivo TCE候选药物进入临床开发。随着后续更多临床数据公布，体内TCE的潜力有望进一步得到验证，为血液瘤和实体瘤患者带来新的治疗希望。

In vivo TCE技术以崭新的药物形式和作用机制，为T细胞重定向杀伤肿瘤提供了全新思路。凭借优化的药代特性、潜在的安全性和生产优势，它有望弥补传统药物形式的不足，成为下一代肿瘤免疫治疗的重要技术平台之一。

目前，这一领域仍处于早期，但近两年来的激动人心的成果表明其可观的转化潜力。未来，随着更多临床试验结果成熟，可以期待in vivo TCE路线能够实现从原理验证到临床应用的飞跃，为肿瘤患者带来更高效、安全且可及的新型治疗手段。

Cytiva提供覆盖质粒构建、mRNA体外转录、纯化至LNP制剂的端到端mRNA整体解决方案，能够支持in vivo TCE项目在研发、放大与CMC阶段实现工艺可控与质量一致，为管线顺利推进至IND与临床阶段奠定坚实基础。