开年双顶刊：AI + SPR双轮驱动，分子发现迈入 “极速精准” 新纪元

1 月 30, 2026

近日，生命科学领域接连迎来两项技术突破：清华大学团队研发的 AI 虚拟筛选平台 DrugCLIP，以24小时完成10万亿分子筛选的惊人效率开启全基因组药物发现新时代；另一项重磅成果SPARK-seq技术则打破核酸适配体发现的效率瓶颈，标志着分子探针研发正式进入 “高通量时代”。

两项成果虽聚焦不同研究方向，却共同勾勒出 “AI 赋能 + 高通量筛选 + 精准验证” 的分子发现新范式，而表面等离子共振技术（SPR）作为关键验证工具，为技术突破筑牢 “可信度基石”，推动生命科学研究迈向高效精准的新征程。

DrugCLIP：AI 赋能虚拟筛选，速度飙升

2026年1月8日，清华大学兰艳艳、张伟、闫创业、刘磊共同通讯在Science在线发表题为 “Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening”的研究论文。该研究提出对比学习框架 DrugCLIP，实现超快速高精度虚拟筛选 —— 较传统对接方法提速约 100,000倍，较主流机器学习方法提速100倍，且在DUD-E、LIT-PCBA等国际基准测试中持续优于各类基线方法。

图1：DrugCLIP 实现超快速全基因组虚拟筛选流程图

特别的是，DrugCLIP支持对AlphaFold预测的蛋白结构和apo（无配体）状态下的蛋白口袋进行筛选，扩大了其在真实药物发现场景中的适用性。研究团队针对E3泛素连接酶TRIP12（thyroid hormone receptor interactor 12）进行了虚拟筛选与实验验证。TRIP12在肿瘤细胞中促进重要抑癌基因TP53的降解，因此其抑制剂可能有抗肿瘤的潜力。

TRIP12也参与降解葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase），进而引发α-突触核蛋白（α-synuclein）的积累和聚积，因此其抑制剂对帕金森综合征等神经退行性疾病有潜在疗效。TRIP12发挥酶活性的HETC结构域目前尚无任何文献报导的抑制剂与可供虚拟筛选使用的实验结构。团队使用DrugCLIP模型从160万个候选分子中高通量筛选出约50个高评分分子，SPR实验证实其中10个分子与TRIP12有结合能力，两个亲和力较高的分子也对TRIP12的泛素连接酶活性有一定的抑制活性。

图2：所有活性化合物的多循环SPR检测传感图及稳态结合曲线

PARK-seq：膜蛋白标志物精准发现新突破

上海交大医学院附属新华医院宋佳副研究员携手中科院杭州医学所谭蔚泓院士、吴芩研究员团队，在《Science》发表重磅研究，提出SPARK-seq高通量技术平台。其核心突破是将数百万膜蛋白 – 核酸适配体结合事件转化为单细胞高维测序信号，清晰解析基因型、表型与适配体的关联。配套算法SPARTA通过结构化统计建模，高灵敏推断结合参数，自动识别慢解离适配体，支撑高稳定性探针与药物递送；更引入深度学习实现适配体结合预测与变体生成，构建 “测量 — 推断 — 预测优化” 闭环。该技术标志膜蛋白标志物发现告别 “经验筛选”，迈入 “数字化精准时代”。

图3：针对八种表面蛋白展示了基于单细胞 SPARK-seq数据

为验证SPARK-seq/SPARTA预测的相互作用，研究人员通过流式细胞术、SPR等多种正交方法进行了确认。以PTK7靶向适配体为例，Apt-1-1和Apt-15-27均能特异性结合表达PTK7的细胞，而在PTK7敲除细胞中结合丧失。SPR测定证实其对PTK7蛋白具有纳摩尔级的亲和力。类似地，针对CDCPI、NRP1、NRP2等靶点的适配体也通过了验证。

研究还发现了多靶点结合的适配体，如家族3的Apt-3-3同时需要ITGA3和ITGB1才能结合，家族4的Apt-4-5能同时结合PTPRD、PTPRF和PTPRS三个高度同源的蛋白（图Q、图T、图W、图R、图U、图X）。最终，SPARK-seq成功绘制了5535个适配体序列与8个表面蛋白（PTK7、ITGA3、CDCPI、NRP1、NRP2、PTPRD、PTPRF、PTPRS）之间的相互作用图谱。

图4：不同适配体（200 nM）与指定蛋白结合的SPR传感图。Ctrl-lib和多聚 T（polyT）作为阴性对照

通过流式竞争实验、pull-down以及SPR交叉结合实验等多层次验证，证实了SPARK-seq衍生适体具有高度的分子特异性，对12个代表性适配体家族进行SPR交叉结合实验，每个适配体分别与同源靶蛋白和7种无关蛋白孵育，结果显示仅与同源靶标产生高亲和力信号，与无关蛋白结合信号接近阴性对照，证明适配体无交叉反应。

图5：所选PTK7结合适配体的代表性解离曲线及通过SPR测得的拟合 koff 值及koff 值的相关性分析

研究发现，SPARK-seq的富集偏好与适体的解离速率（koff）强相关，而非平衡亲和力（KD）。对于靶向PTK7的适体，其结合差异在SPR的结果中显示出强相关性，而与KD相关性弱。与传统筛选方法倾向于选择拷贝数最高的适体不同，SPARK-seq筛选出的具有的适配体通常具有显著更慢的解离速率，这对于需要长时间靶标占据的治疗和诊断应用至关重要。

无论是AI驱动的高通量筛选，还是规模化的序列鉴定，最终都需要严谨的实验验证为成果 “背书”，而表面等离子共振技术（SPR）正是这一环节的 “关键裁判”。作为实时、无标记检测生物分子相互作用的核心技术，SPR能够精准测量分子结合的亲和力（KD值）、结合速率（ka）、解离速率（kd）等关键参数，为筛选结果的可靠性提供直接证据，成为连接 “虚拟筛选” 与 “实际应用” 的重要桥梁。

从药物小分子到核酸适体，从AI筛选到SPR验证，DrugCLIP与SPARK-seq技术的相继突破，不仅各自打破了领域内的技术瓶颈，更共同构建起 “高效筛选 – 智能预测 – 精准验证” 的分子发现新链条。未来，随着这些技术的进一步融合与优化，有望大幅缩短药物研发和分子探针开发周期，降低研发成本，为抗癌、神经退行性疾病、罕见病等领域的诊疗突破提供核心支撑，让精准医疗的梦想离现实更近一步。

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