一笔重磅BD交易的背后，藏着Biacore哪些关键贡献？

近年来，中国创新药行业正从“跟随创新”迈向“全球创新”。在这一过程中，越来越多拥有全球竞争力的原创药物获得国际药企认可，通过重磅商务合作（BD）实现全球化开发与商业化布局。

信达生物自主研发的IBI363正是其中的代表性案例。

IBI363是一款全球首创（First-in-Class）的PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白，通过同时阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路并选择性激活IL-2受体信号，实现抗肿瘤免疫活性的进一步增强，有望突破PD-1治疗耐药及“冷肿瘤”等领域的临床治疗瓶颈。目前该款药物及其它两个产品组合通过BD方式与跨国制药巨头武田制药达成重磅全球战略合作，交易总额最高可达114亿美元。

作为互作分析”金标准”，Biacore基于SPR（Surface Plasmon Resonance，表面等离子共振）技术，可实时、定量监测药物与靶点之间的相互作用，帮助研发人员深入解析IBI363药物作用机制，优化其分子设计，提高候选药物筛选效率，并为后续的临床开发和商务合作提供坚实的数据支撑。

传统IL-2会优先结合高表达CD25的调节性T细胞（Treg），导致免疫抑制和严重的外周毒性。

IBI363对IL-2臂进行了定点突变，大幅削弱了对IL-2Rα的亲和力（降至微摩尔级别），使其不再优先激活高表达CD25的Treg，从而降低外周毒性，拓宽治疗窗口。IBI363保留/微调对IL-2Rβγ的亲和力是由于效应T细胞主要依赖IL-2Rβγ传递增殖信号。

IBI363保留了IL-2臂对IL-2Rβ/γ的亲和力（维持在纳摩尔级别），或通过突变进行微调。研究人员采用Biacore T200测定IBI363免疫缀合物结合人IL-2受体（IL2Rα或IL-2Rβγ）的平衡解离常数（KD），其方法将含有生物素标签的IL2Rα及IL2Rβγ蛋白分别捕获到偶联有SA（链霉亲和素）芯片表面后，通过检测芯片表面蛋白与流动相中的所研究的免疫缀合物和对照分子之间的结合与解离获得亲和力及动力学常数。

3010为与Fc融合的野生型IL-2序列，其亲和力为1.09 nM，2061（来源于US20180326010A1）是对照分子，2061与IL-2Rβγ的亲和力为1.48 nM，IBI363的前期候选分子亲和力都要弱于3010和2061。

通过Biacore对IBI363的前期分子以及对照分子与IL2Rα或IL-2Rβγ之间亲和力的精准检测，表征亲和力的差异，印证研究者对IBI363分子IL-2一端偏向性亲和力差异设计的理念，为IBI363下一步早期开发提供决策基础。

IBI363将改造后的IL-2突变体融合至抗PD-1抗体（IgG骨架）上。

通过PD-1抗体臂与肿瘤内PD-1阳性T细胞结合，以“顺式作用（incis）”的方式，将IL-2突变体精准递送至肿瘤局部的特异性T细胞表面，实现局部高浓度激活，同时弱化血液中游离药物对全身T细胞的非特异性激活。因此研究者需要设计出与PD-1具有强亲和力的PD-1抗体并将其亲和力进行表征。

采用的方法将待研究分子捕获到偶联有Protein A芯片表面后，通过检测芯片表面分子与流动相中的抗原之间的结合与解离获得亲和力及动力学常数。

对照分子2061与PD-1之间的亲和力为3.815E-10 M，IBI363的前期候选分子与PD-1之间也具有相似性的强亲和力，亲和力均在E-10 M数量级，将IBI363与PD-1的结合活性与对照分子结合活性保持一致，发挥PD-1一端在体内已经被验证的结合效果，符合研究者的设计逻辑。

Biacore不仅仅能表征出不同分子之间的亲和力差异，也能够帮研究者寻找并发现亲和力活性相似的目标分子。

综上研究，在信达生物双特异性抗体 IBI363（PD-1/IL-2α-bias） 的研发过程中，Biacore为药物筛选、优化和表征提供了精准的动力学数据支持。

研发团队利用Biacore系统评估了IBI363与PD-1、IL-2受体亚基及相关靶点的结合特性，获得了结合速率常数（Ka）、解离速率常数（Kd）及平衡解离常数（KD）等关键参数，从而验证药物设计是否同时满足高效PD-1阻断和选择性IL-2信号激活的要求。

Biacore技术贯穿了IBI363从候选分子发现、分子优化到机制验证的全过程，为其亲和力表征、双靶点结合能力评价及质量一致性研究提供了高质量数据支持，显著提升了研发效率并降低了开发风险，是推动IBI363成功进入BD合作的重要技术平台之一。

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