从PROTAC到SPYTAC：中枢神经蛋白靶向降解新进展

这一路径在临床上取得了一定进展，但同时也暴露出诸多局限，包括炎症反应增强、脑微出血风险，以及大分子抗体跨血脑屏障效率有限等问题。这些挑战提示，单纯依赖“外源性清除”可能难以从根本上解决Aβ积累问题。

这一策略的核心在于利用细胞固有的内吞与溶酶体途径，实现对致病蛋白的处理，从而在机制上由“中和或搬运”转向“降解”。

作者设计了一类双功能合成肽，称为SPYTAC。该分子包含两个功能模块，一端用于识别Aβ，另一端用于结合低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）。

LRP1是一种广泛表达的跨膜受体，在物质转运及受体介导内吞过程中发挥重要作用，同时也参与血脑屏障的跨膜转运。基于这一特性，SPYTAC在功能上同时承担两个任务，即将Aβ“标记”并“递送”至细胞内降解路径。

01

基于Biacore 8K结果显示，仅有特定序列（SPAβ-1）能够在Aβ与LRP1两个靶点上均维持较强亲和力，而突变体在至少一侧的结合能力显著下降。这一结果从动力学角度支持了SPYTAC“桥接分子”的可行性。

• 在细胞层面，作者通过荧光标记与共定位分析验证了该分子的功能表现。实验结果显示，SPYTAC可以有效介导Aβ进入细胞，并与溶酶体标志物发生共定位，提示其进入降解通路。同时，通过对LRP1进行抑制或敲低处理，作者观察到Aβ内吞及降解显著下降，从而建立了该过程对LRP1的依赖性。
• 在体内层面，研究进一步关注其在中枢神经系统中的可达性。在图4中，通过体内示踪实验可以观察到该分子能够借助LRP1实现跨血脑屏障转运，从而进入脑组织。这一结果对于面向神经退行性疾病的药物开发具有关键意义。

02

从靶向蛋白降解技术的发展脉络来看，这项研究具有明确的延伸意义。在近年研究中：

• PROTAC通过同时结合靶蛋白与E3泛素连接酶，将蛋白导入泛素-蛋白酶体系统，实现细胞内蛋白的选择性降解；
• LYTAC则通过细胞表面受体，将胞外或膜蛋白引入内吞途径并送入溶酶体。

在这一框架下，SPYTAC延续了“桥接并重定向”的基本逻辑，但针对Aβ这一胞外聚集蛋白，并结合LRP1这一具有跨血脑屏障转运功能的受体，构建了一种更适用于中枢神经系统的降解路径。

总之，这项研究通过分子设计与多层级实验验证，展示了将异常沉积蛋白主动引导进入细胞降解体系的可行性。其意义不仅在于为Aβ清除提供了一种新的技术路径，也从机制层面强化了一种逐渐成形的干预思路，即通过调控蛋白的“去向”而非仅仅抑制其功能，来实现对疾病过程的干预。

这种从分子命运调控出发的策略，可能为以蛋白异常积累为特征的疾病提供新的研究方向。此外，由于SPYTAC基于全合成、模块化多肽构建，其在分子设计和生产上具有较高灵活性与可拓展性，为后续规模化开发提供了潜在优势。

03

Biacore作为全球生命科学前沿创新与新药研发的核心检测平台。依托无标记、实时动态、高灵敏度的分子互作检测能力，精准完成了双特异性多肽分子的高通量筛选、动力学定量解析与构象特异性结合验证，为SPYTAC全新脑病干预机制的创新突破筑牢了核心分子证据。

作为源头创新的关键科研利器，Biacore不仅能够精准区分有效候选分子与无效突变体、锁定高毒性致病蛋白靶向特征，更能深度赋能机制创新、加速基础科研成果向临床药物转化，持续助力神经退行性疾病、靶向蛋白降解等前沿赛道的高质量科研产出，为全球创新药研发与原创性科研突破持续赋能、保驾护航。