无菌灌装的关键议题与趋势

无菌灌装是药品生产中的关键环节，它能够在药品用于患者之前，将药品安全地密封在最终容器中。尽管这一环节至关重要，但其工艺与设备选择往往仍受到过时技术和经验之谈的影响。

随着市场需求、技术和监管审查不断演变，现在是时候让科学与数据参与讨论了。本文汇集了两位主题专家的洞见。他们不仅拥有数十年的行业经验，还长期参与世界各地的行业会议、检查与审计。继续阅读，了解当前无菌灌装领域的重点议题与趋势。

自动灌装最初主要应用于饮料行业，随后扩展至食品和药品领域，其历史可以追溯到 19 世纪中期。虽然人工灌装通常用于临床试验批次等小规模生产需求，但自动化工艺实际上已经应用了很长时间。

20 世纪中期，随着洁净室分级、高效空气过滤器（HEPA）和环境监测的引入，无菌操作实践开始发生变化。但核心挑战始终存在：人员是最主要的污染来源。基于这一认识，行业开发了限制进出屏障系统（RABS）和隔离器等屏障技术，以不同程度将操作人员与产品进行物理隔离。

尽管其他行业从 20 世纪中期便已开始采用隔离器技术，但制药行业直到 20 世纪 90 年代才开始认真关注隔离器。虽然药物开发不断取得进展，无菌灌装技术的采用速度却一直较为缓慢。直到最近，这一情况才开始发生变化。

 

 

个性化医疗与患者群体规模缩小

面向高度特定患者群体的靶向治疗不断兴起，重塑了无菌灌装行业格局。先进治疗药物产品（ATMP），包括细胞治疗、基因治疗和核酸治疗产品，通常以小批量方式生产，用于治疗少量重症患者。尽管生产批量较小，这些疗法仍对纯度、周转速度和减少产品损失提出了很高的要求，特别是考虑到它们通常成本高昂且保质期有限。

推动批量规模缩小的另一个因素是供应链本地化趋势。这一趋势始于 2020 年的疫情，并一直延续至今。

Cytiva 无菌灌装全球销售总监 Scott Harper 补充道：
“我们可以从中看到，由于生产不再面向全球人口，因此企业需要采用占地面积更小的生产设施。”

 

 

技术进步

为满足现代治疗产品的生产需求，过去几十年中涌现了多项新技术，包括实现隔离器内操作的自动化、减少操作人员干预、改善系统连接性，以及设计能够持续、实时监测活性粒子的系统。尽管这些创新技术最初的采用速度较慢，但目前正在逐步获得市场认可。

当前的无菌灌装隔离器可提供带有去污循环的全封闭系统。隔离器既有开放式配置，也有封闭式配置，并可选择是否配备供操作人员使用的手套口。无手套隔离器能够消除关键区域内的人工干预。部分系统已实现完全自动化，并可与现代环境监测（EM）方法集成。

虽然 RABS 未能充分利用最新的技术进步，但与人工灌装相比，限制进出屏障系统仍是一项进步。RABS 可在操作人员与产品之间形成物理屏障，通常配备手套口以便进行人工干预，并提供开放式和封闭式配置。每种技术在成本、灵活性和无菌保障等方面都有各自的优势与局限。

 

 

日益严格的监管审查

监管机构正在进一步加强对污染控制和无菌保障的关注。2022 年修订的《欧盟 GMP Annex 1：无菌药品生产》强调了质量风险管理（QRM）、污染控制策略（CCS），以及通过先进技术最大限度减少人工干预。

Cytiva 创新倡导高级总监 Brent Lieffers 表示，监管机构对于系统设计、环境监测和物料转移方法的审查正日益严格。不同国家和地区，甚至同一监管机构内部，对这些主题相关指南的解读也存在差异。这使整个行业采取了更加保守的立场。为了提高产品在所有目标市场获得批准的可能性，生产商通常会执行高于基本要求的标准。

 

 

全球协调面临的挑战

Brent 指出，这种保守态度仍在阻碍不同标准之间的协调进程。基于相互认可机制建立简化的全球审批流程这一最终目标，目前看来仍遥不可及。尽管欧洲药品管理局（EMA）、世界卫生组织（WHO）和药品检查合作计划（PIC/S）一直致力于协调相关标准，但地区差异仍然存在。这些差异使生产商在设计和实施无菌灌装工艺时面临挑战，因为相关工艺需要支持药品在所有计划供应地区获得批准。

 

 

法规解读与 Annex 1

Annex 1 鼓励采用基于风险的方法和现代技术，但同时保留了解读空间。因此，其原则并未得到一致应用。
Scott 指出，一些人将 Annex 1 视为一份规定性文件，认为必须逐字逐句地遵循。他解释道：

“Annex 1 的目的已经在引言中陈述得非常清楚，即确保最终产品不会受到微生物、微粒和内毒素污染。每个人对此都有自己的看法，但这些看法并不总是建立在可靠数据或合理依据之上。”
这一观点尤其适用于能够加快流程并带来更好结果的新技术。

 

 

一级空气

在 2008 年版《美国药典》USP <797>《药物配制：无菌制剂》中，“一级空气（first air）”被定义为：
“从 HEPA 过滤器中以单向气流形式排出的、基本不含微粒的空气。”在 2024 年修订版中，该定义被简化为：“从 HEPA 过滤器中以单向气流形式排出的空气。”
值得注意的是，USP <797> 规定的是无菌制剂配制应遵循的最低标准，而不是无菌药品生产的标准。配制通常以人工方式进行，且生产量较小，因此良好的无菌操作技术对于防止污染至关重要。

“一级空气”这一术语于 2022 年修订时被加入 Annex 1，其定义扩展为：“在接触暴露的产品和产品接触表面之前未受到干扰，并且在到达关键区域前不存在可能向空气中增加污染物因素的过滤空气。”

这一概念存在多种解读，至今仍是行业会议中的热门议题。一些观点侧重于气流受到干扰这一问题，甚至认为一级空气不能受到任何干扰。但在开放容器上方移动针头进行灌装时，完全不干扰气流在物理上是不可能的。

更合理的理解是，气流不可避免地会受到一定影响，但造成气流干扰的物体本身不应增加污染风险。

这一概念源自配制操作也符合逻辑，因为在人工灌装过程中，最常见的干扰因素正是操作人员，而人员也是最大的污染源。

最终，系统应通过有效利用气流来防止最终产品受到污染，并通过计算流体动力学和气流可视化来证明系统的有效性。

 

 

将物料转移至 A 级洁净室

物料转移仍是一项关键挑战，并引发了大量讨论。物料和组件必须以适当方式进入关键区域，同时保护物料自身和周围环境免受污染。常用方法包括气相过氧化氢（VPHP）、电子束、紫外脉冲光和无接触转移（NTT）系统。每种方法都有独特的优势与局限。关键在于选择适合自身系统的方法，对已实施的方法进行验证，并将其记录在污染控制策略（CCS）中。

 

 

胶塞振动盘

胶塞振动盘一直是一个持续存在的风险来源。由于其体积和重量较大，很难以能够避免潜在污染的方式进行处理。部分设备生产商通过使用即用型（RTU）单步封闭组件取消了胶塞振动盘，从而简化设备设置并降低无菌风险。Brent 进一步解释道：

“关于如何清洁、准备、灭菌和安装此类部件，行业内存在许多不同意见。Cytiva 直接取消了胶塞振动盘。我们的设计消除了所有间接产品接触部件，例如胶塞振动盘、料斗、振动轨道和注射器压塞管等，从而大幅降低这些常见风险因素所带来的风险。”

 

 

环境监测

传统微生物污染检测方法均依赖培养基。这意味着检测结果无法实时获得，因为培养基必须经过培养，然后再检查是否有微生物生长到肉眼可见的程度。生物荧光粒子计数器（BFPC）等新技术能够实时监测活性和非活性粒子，使操作人员可以立即发现潜在污染问题并采取相应措施。这些技术在包括 Annex 1 在内的监管指南中被越来越多地提及。无论采用哪种方法，都必须通过完善的污染控制策略和经过验证的数据证明污染处于受控状态。

 

 

了解可选方案

实现无菌灌装现代化，首先需要了解不同的技术选择。人工操作、RABS 和隔离器各有其适用场景，具体选择取决于无菌保障、批量规模、培训要求及其他因素。

Brent 指出，企业不应只考虑当前需求，还需要思考这些需求未来可能如何变化。谈及自动化无手套隔离器时，他分享了自己的经验：“任何亲身经历过小批量无菌灌装运营难题的人，都会很快认识到它所带来的优势。”

 

 

让所有利益相关方参与

成功实施项目不能依赖偶然性。项目需要所有利益相关方的参与，包括操作人员、质量保证（QA）人员和客户，最好在采购设备之前就让他们参与进来。但在实际项目中，日常使用设备的人员和 QA 员工往往在早期阶段被忽视。CDMO 必须在内部相关人员的需求与不同客户的期望之间取得平衡。

 

 

收集并记录有说服力的证据

以数据为依据进行决策，是选择最符合当前需求且经得起时间检验的技术的关键。从监管角度来看，企业必须收集并提交有说服力的证据来支持自己的技术选择，尤其是在选择有别于传统方案的新技术时。Brent 曾参与监管会议。他补充道，相关证据应当在污染控制策略中得到充分记录。

 

 

借鉴其他企业的经验

您不必独自完成这一转型过程。案例研究能够提供宝贵的洞见，例如，可以参考已经实现类似目标的组织。具体案例包括：
• NorthX Biologics 在购入 Microcell™ 西林瓶灌装机后的 15 个月内实现了 GMP 合规。
• White Raven 使用 SA25 无菌灌装工作单元，仅用 18 个月便获得 EMA Annex 1 认证，同时实现了快速换线和灵活的批量规模。
• Emergent BioSolutions 部署 SA25，以更快地将新产品推向市场。

这些案例表明，周密的规划以及与供应商的协作，可以缩短从下达采购订单到设备全面投入运营的周期。企业还可以从行业出版物和用户群体中寻找指导。在这些渠道中，企业通常愿意分享其使用相关设备的实际经验。

 

 

坚持选择高质量的供应商支持

从设备安装和培训到监管要求的协调，选择不仅以完成销售为目标的供应商，将有助于项目取得成功。一个值得考虑的问题是：供应商如何设计其技术？他们是否真正从客户的最大利益出发？Scott 和 Brent 均认为，依据质量风险管理原则设计的标准化系统能够降低项目风险，并加快产品进入临床阶段的速度。对于在相关领域缺乏内部专业知识的小型企业而言，监管支持和确认服务尤其有帮助。

 

 

尽早让监管机构参与

尽早与监管机构沟通，有助于避免误解并简化审批过程。在项目早期主动分享风险评估、设计依据和验证计划，可以提高透明度并建立信任。正如 Brent 所指出的，积极主动的沟通对于消除疑虑和统一预期至关重要。

在个性化医疗、快速创新以及不断演变的监管环境推动下，无菌灌装正在经历深刻变革。尽管挑战依然存在，特别是在法规解读和全球协调方面，但未来的发展路径已经非常明确：优先采用基于风险的设计，并推动整个价值链中的协作。

无论您正在考虑 RABS、带手套隔离器还是无手套系统，关键是确保技术选择与产品需求、监管策略和运营目标保持一致。通过积极采用创新技术并让关键利益相关方参与其中，生产商正在逐步实现以快速、可靠的方式向患者提供安全、有效的治疗产品。归根结底，这才是最重要的目标。

 

 

Brent Lieffers 简介

Brent 在注射剂制药行业拥有 30 多年的经验，是一位具备丰富实践经验的资深领导者，其职业经历涵盖原料药生产、无菌灌装和最终药品包装。
作为 Cytiva 创新倡导高级总监，他将自己在生物技术企业和 CDMO 积累的深厚经验应用于客户支持，帮助客户快速、高效地将能够改变患者生命的药物推向市场。

在担任现职之前，Brent 曾任公司无菌灌装业务总经理。他从 CDMO 企业 Singota Solutions 加入 Cytiva，并且是最早实施 Cytiva 无手套无菌灌装工作单元并认识到其优势的人员之一。对创新和客户成功的热情持续推动着他的工作。

 

 

Scott Harper 简介

作为 Cytiva 无菌灌装全球销售总监，Scott 负责领导推动制药生产创新的战略项目。

凭借 20 多年的销售和业务拓展经验，他与企业高管和行业利益相关方建立了稳固的合作关系。

自 2017 年加入 Vanrx Pharmasystems（现为 Cytiva 的一部分）以来，Scott 亲眼见证了标准化如何改变一个行业，就像他职业生涯早期在牙科实验室行业所看到的变革一样。

如今，同样的转变也正在重塑制药行业，只是其发展步伐相对更加审慎。
Scott 致力于提供可扩展、高效率的解决方案，以满足现代药品生产不断演变的需求。