Biacore赋能“破冰行动”：带来靶向渐冻症TDP-43新希望

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也称为“渐冻症”，是一种进行性、致死性的神经退行性疾病，以运动神经元选择性丧失为特征，一般会导致肌肉萎缩、呼吸衰竭，患者中位生存期仅3-5年。

尽管约10%的ALS病例与明确基因突变相关（如SOD1、C9orf72），但超过97%的散发性及家族性ALS患者均存在病理性反式激活应答DNA结合蛋白（TDP-43）的异常。

此类病理改变不仅存在于ALS，也广泛见于额颞叶变（FTLD-TDP）等TDP-43蛋白病，共同构成“TDP-43蛋白病谱系”。

鉴于TDP-43病理与疾病进展的时空传播呈强相关性，且其异常聚集早于临床症状出现，靶向TDP-43的病理级联反应已成为突破当前治疗困境的核心策略。

瑞士生物制药公司AC Immune SA在《Acta Neuropathologica Communications》中发表文章，该研究首次证实：靶向TDP-43蛋白酶抗性淀粉样核心的免疫疗法，可通过阻断病理传播显著延缓或终止疾病进展。

多项早期研究表明，TDP-43的羧基末端（C端）结构域在模板化聚集中起到关键作用，因此本文报道了靶向TDP-43C端蛋白酶抗性淀粉样核心的单抗ACI-6677的开发工作。

作者用Biacore 8K，将TDP-43固定在CM5芯片表面，1.2-100 nM的ACI-6677作为分析物流过芯片表面，实验表明两个分子之间的亲和力高达380 pM。

后续又通过ELISA表位分析结果表明：TDP-43蛋白与单抗ACI-6677的结合表位为274-320区域。

通过构建靶向TDP-43致病性蛋白酶抗性淀粉样核心的单克隆抗体ACI-6677，该抗体对TDP-43具有pM级结合亲和力，且可结合所有C端TDP-43片段。

之后，文章又首次在疾病动物模型中证明，该抗体可中和具有播种能力的TDP-43，从而减少TDP-43神经病理的扩散。

动物实验结果证实了通过被动免疫疗法靶向细胞外致病性 TDP-43的重要性。这些发现也解释了其他已报道的结合TDP-43淀粉样蛋白核心区域或其远端的免疫疗法的有效性。

针对TDP-43淀粉样蛋白核心的单克隆抗体的成功制备，不仅为深入研究TDP-43C末端片段的病理生物学机制开辟了新途径，也为疾病分层提供了新的标准。

从发现TDP-43在中枢神经系统的扩散机制，到抗体中和其病理活性的突破，再到表位定位带来的精准治疗方向，这些研究成果为ALS等神经退行性疾病的治疗点亮了新的曙光。

未来，随着研究不断深入，基于开发的药物有望实现从延缓疾病进展到逆转病理损伤的跨越，为饱受ALS折磨的患者及其家庭带来治愈的希望。

我们期待科研成果加速转化，让创新疗法早日惠及每一位患者，共同见证神经退行性疾病治疗领域的全新变革！

Biacore作为被中美日等多国药典收录的分子互作检测“金标准”，已广泛应用到基础科研与药物开发的多个领域。

截至目前，借助Biacore累计发表的文章已突破68000篇，超过100种的已上市药物的研发、申报、生产过程中也均有Biacore的身影。

我们同样期待越来越多神经退行性相关疾病的治病机制被发现、药物被开发，造福临床，造福人类。